約翰·霍普金斯醫院:實驗室模型顯示聯合藥物療法在兒童腦腫瘤治療方面具有前景

閱讀量:181 2020-02-21

本文經約翰·霍普金斯醫療集團授權轉載 

原標題為《實驗室模型顯示聯合藥物療法

在兒童腦腫瘤治療方面具有前景

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Credit: iStock

--研究人員稱該發現支持用于臨床試驗


約翰?霍普金斯金梅爾癌癥中心的人體細胞和小鼠試驗表明,聯合使用試驗性抗癌藥物TAK228(也稱為sapanisertib)和已有抗癌藥物曲美替尼比二者單獨使用更能有效抑制兒童低級別膠質瘤的生長。兒童低級別膠質瘤是最常見的兒童腦腫瘤,約占所有兒童腦腫瘤病例的三分之一。兒童低級別膠質瘤源自支持和滋養神經元的腦細胞(膠質細胞),當前的標準化學療法采用的是具有數十年歷史的藥物,雖然通常能夠有效延長壽命,但往往會出現副作用或不耐受的情況。接受傳統療法的兒童患者中約有50%出現了腫瘤再生,因此需要更加有效和有針對性的治療。


在源自兒童膠質瘤的腫瘤細胞系試驗中,聯合療法阻止了腫瘤細胞的生長。研究人員稱,在小鼠試驗中,使用這些藥物后腫瘤體積減小,小鼠存活時間更長。使用聯合藥物治療后,小鼠腫瘤的血液供應量也大大降低,這表明該療法可以阻斷腫瘤生長所需的血液,從而“餓死”腫瘤細胞。研究人員補充道,該研究已于2019年12月在《神經腫瘤學》(Neuro-Oncology)雜志在線發表,其中還表明了在兒童患者中開展聯合使用這些藥物的臨床試驗將大有裨益。


高級研究作者、金梅爾癌癥中心兒科腫瘤學家、約翰·霍普金斯大學醫學院腫瘤學助理教授Eric H. Raabe醫學博士、哲學博士表示:“我們認為,聯合使用這些藥物可能會達到一加一等于三的效果,這就是我們的發現。”


他還表示,既往研究表明,兒童低級別膠質瘤含有可增加以下兩條細胞信號通路的活性的基因突變:哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1和2 (mTORC1/2)以及Ras/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)。兩者都可激活促進細胞生長的蛋白質。TAK228/sapanisertib在成年癌癥患者的臨床試驗中可抑制mTOR通路;曲美替尼則已被批準用于治療黑色素瘤,可抑制MAPK通路。Raabe及其團隊發現,在單獨使用其中一種藥物治療癌癥或處理細胞時,癌細胞仍可利用另一條通路生存。


在本次新研究中,Raabe及其同事測試了TAK228和曲美替尼在源自患者并在實驗室生長的兒童低級別膠質瘤細胞系中的作用。兩種藥物合用使腫瘤細胞生長減少了50%。該聯合療法還抑制了mTOR和MAPK信號通路的活性,抑制率超過50%,并使細胞增殖降低了90%以上。聯合用藥殺死了一些兒童低級別膠質瘤細胞,比單獨用藥的殺死率增加了近3倍。


研究人員隨后給植入了人低級別膠質瘤腫瘤細胞的小鼠分別使用了TAK228、曲美替尼、兩者合用或合用安慰劑。接受聯合療法的存活率是接受單一療法的三倍,分別為36天和12天。在為期兩周的治療時間后,經聯合療法治療的腫瘤體積比單一藥物治療平均小50%。


在動物模型中,聯合療法使mTOR和MAPK通路的抑制率達到了百分之八十以上。這些腫瘤中所生長的細胞數量降低了60%以上。腫瘤血液供應量減少了50-95%。


Raabe強調,必須進一步開展更多臨床前研究來確定最佳和最安全的可能給藥方案,其中一部分原因是曲美替尼可在體內留存4至5天,而其靶向的MAPK通路是支撐兒童正常成長的健康細胞所必需的通路。此外,接受聯合療法的小鼠生長情況不如接受單一藥物治療的小鼠,因此需要制定針對兒童患者的給藥計劃。“目前,TAK228正處于成人臨床試驗階段,正在考慮開展其用于兒童腦腫瘤的早期臨床試驗。”Raabe表示。


該研究的共同作者包括來自約翰霍普金斯大學的Antje Arnold、Ming Yuan、Antionette Price、Lauren Harris和Charles G. Eberhart


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